Создание новых лекарств: вызовы и ограничения

Сырье и действующее вещество[править | править код]

Длина члена
Возраст
Укажите Ваши данные для получения инструкции по увеличению
Длина, см
12
Идет поискНе найденоПоказать
Возраст
18
Идет поискНе найденоПоказать

Вплоть до конца XIX в. при лечении болезней применяли лекарства, которые готовили из минерального или природного сырья, чаще всего из высушенных растений или их частей, но нередко в дело шли и свежие растения. Они могли содержать не только вещества, оказывающие целебное (терапевтическое) действие, но и вещества с отравляющим (токсическим) эффектом.

Для получения растительного сырья, которое могло бы храниться и использоваться для изготовления лекарства на протяжении всего года, растения высушивали или заливали растительным маслом либо спиртом. При высушивании растения или продукта растительного или животного происхождения получается лекарственное сырье.

При помещении растений или их частей в спирт (этанол) получается настойка (тинктура): под воздействием спирта происходит вытяжка (экстракция) фармакологически активных веществ из растения. Настойки не содержат всего набора представленных в растении веществ, а лишь те из них, которые растворяются в спирте.

При назначении препарата природного происхождения или экстракта пациент принимает сразу несколько веществ, которые оказывают различное действие. При этом содержание действующих веществ и их соотношение в природном сырье могут сильно варьировать в зависимости от происхождения растения (места произрастания), времени сбора, а также длительности и условий хранения. По этим же причинам соотношение различных веществ в лекарственном препарате может также значительно варьировать.

В фармакологических лабораториях из различных природных продуктов были выделены многие фармакологически активные вещества в виде химических соединений.

Разработка лекарств

Лекарственные вещества можно планировать; эта цель может быть достигнута довольно часто. Различают четыре принципиальных подхода к разработке лекарственных веществ.

  1. Синтез аналогов или антагонистов естественных гормонов, аутакоидов или медиаторных субстанций, или молекул, изменяющих изученные биохимические процессы, позволяет создать принципиально новые средства, оказывающие терапевтическое действие, например блокаторы Н2-гистаминовых рецепторов, дофаминовые агонисты и антагонисты, блокаторы кальциевых каналов и простагландины. Продуктивность такого подхода к решению проблемы создания новых эффективных лекарств служит веским аргументом в пользу необходимости проведения фундаментальных научных исследований и всесторонней их поддержки со стороны общества. Только понимание сущности процессов, происходящих в здоровом организме, и их нарушение при заболевании позволяет решить вопрос о путях воздействия на организм для достижения здоровья и счастья человечества (тот факт, что вполне серьезные попытки изучения могут ни к чему не привести, лишь обосновывает необходимость дальнейших и более совершенных исследований, а не отказ от них или прекращение их).
  2. Изменение структуру известных лекарств, вероятно, позволит создать массу препаратов, обладающих сходными свойствами, но принципиально не отличающихся друг от друга. Однако модификация молекулы, произведенная целенаправленно, может привести к изменениям в структуре столь важным, что это позволяет устранить в лекарстве одни свойства и придать ему совершенно новую активность, что приводит к созданию принципиально новых лекарственных средств, например сульфаниламидов (противобактериальные), производных сульфомочевины (гипогликемические), тиазидных соединений (диуретики), диакарба (ингибитор карбоангидразы), ацетазоламида, применяемого при глаукоме. Все они происходят от первых сульфаниламидов, синтезированных в 30-е годы.
  3. Рандомизированный скрининг. Принципиально новые химические вещества, синтезированные или полученные из природных источников, подвергаются скринирующему исследованию на животных с помощь набора тестов, предназначенных для выполнения интересующих исследователя эффектов. Подобный скрининг в настоящее время представляет собой очень сложное исследование.
  4. Выявление новых свойств у лекарств, уже применяющихся в клинике, в результате тщательного обследования и наблюдения за их действием на различные системы организма. Например, таким образом было установлено гипотензивное свойство бета-адреноблокаторов, противотромботическая активность у ацетилсалициловой кислоты.

Рынок адресной доставки

Не обойдем вниманием и экономический аспект внедрения наночастиц в терапию рака. Число публикаций по теме targeted drug delivery постоянно растет

В 2017 году вышло более двух тысяч таких публикаций, и было проведено 17 клинических испытаний. На сегодняшний день в авангарде разработки нанолекарств остаются небольшие стартапы, в то время как крупные фармацевтические компании обходят данную тематику. Причина —высокая стоимость производства препаратов. Однако более аккуратный расчет стоимости лечения, включающий госпитализацию и уход за больным в процессе химиотерапии, показал, что использование препаратов на основе наночастиц приводит к значительной экономии. Видимо, число таких исследований пока что недостаточно велико, чтобы побудить фармацевтических гигантов к выходу на этот рынок. Однако ситуация меняется уже сейчас, и к 2021 году ожидается рост рынка технологий лекарственной доставки на 24% по сравнению с состоянием на 2018 год .

Препараты природного происхождения

В арсенале лекарственных средств, помимо синтетических препаратов, значительное место занимают препараты и индивидуальные вещества из лекарственного сырья (растительного, животного происхождения и из минералов. Таким путем получены многие широко применяемые медикаменты не только в виде более или менее очищенных препаратов (галеновы, новогаленовы, органопрепараты), но также в виде индивидуальных химических соединений (алкалоиды, гликозиды). Так, из опия выделяют алкалоиды морфин, кодеин, папаверин, из раувольфии змеевидной — резерпин, из наперстянки — сердечные гликозиды дигитоксин, дигоксин, из ряда эндокринных желез — гормоны.

Препараты природного происхождения

Препарат Основное медицинское применение Источник получения
Пилокарпин Для снижения внутриглазного давления при глаукоме Растения
Атропин Спазмолитик, мидриатик
Морфин Анальгетик
Кодеин Противокашлевое средство
Дигоксин Кардиотоник
Хинин Противомалярийное средство
Винкристин Противоопухолевое средство
Пенициллин Антибиотик Микроорганизмы,
Тетрациклин Антибиотик
Ловастатин Гиполипидемическое средство
Циклоспорин А Иммунодепрессант
Актиномицин Противоопухолевое средство
Доксорубицин Противоопухолевое средство
Инсулин Противодиабетическое средство Ткани животных

Морские организмы

Паратиреоидин При недостаточности паращитовидных желез
Панкреатин Пищеварительный фермент
Цитарабин Противолейкемическое средство

Драг-дизайн: история

Индустрия направленного конструирования новых лекарственных препаратов, или, как этот процесс называют, калькируя с английского за неимением такого же короткого и удобного русского термина, драг-дизайн (drug — лекарственный препарат, design — проектирование, конструирование) — сравнительно молодая дисциплина, но все же не настолько молодая, как это принято считать .

Рисунок 1. Пауль Эрлих, впервые выдвинувший гипотезу о существовании хеморецепторов и их возможного использования в медицине.

Национальная библиотека медицины США

К концу девятнадцатого века химия достигла значительной степени зрелости. Была открыта таблица Менделеева, разработана теория химической валентности, теория кислот и оснований, теория ароматических соединений. Этот несомненный прогресс дал толчок и медицине. Новые химические продукты — синтетические краски, производные смол, начали использоваться в медицине для дифференциального окрашивания биологических тканей. В 1872–1874 годах в Страсбурге, в лаборатории известного анатома Вильгельма Валдеера, студент-медик Пауль Эрлих (рис. 1), изучавший селективную окраску тканей, впервые выдвинул гипотезу о существовании хеморецепторов — специальных тканевых структур, специфически взаимодействующих с химическими веществами, и постулировал возможность использования этого феномена в терапии различных заболеваний. Позже, в 1905 году, эта концепция была расширена Дж. Лэнгли, предложившим модель рецептора как генератора внутриклеточных биологических импульсов, который активируется агонистами и инактивируется антагонистами.

Этот момент можно считать рождением хемотерапии и новым витком в фармакологии, и в 20-м веке это привело к беспрецедентному успеху в клинической медицине. Одним из самых громких достижений фармакологической промышленности 20-го века можно по праву назвать пенициллин, антибиотик, открытый в 1929 году Александром Флемингом и исследованный впоследствии Чейном и Флори. Пенициллин, обладающий антибактериальным действием, сослужил человечеству незаменимую службу в годы Второй мировой войны, сохранив жизни миллионам раненых.

Пораженные успехом пенициллина, многие фармацевтические компании открыли собственные микробиологические подразделения, возлагая на них надежды по открытию новых антибиотиков и других лекарств. Последовавшие успехи биохимии привели к тому, что стало возможным теоретически предсказывать удачные мишени для терапевтического воздействия, а также модификации химических структур лекарств, дающих новые соединения с новыми свойствами. Так, антибиотик сульфаниламид в результате ряда исследований дал начало целым семействам гипогликемических, диуретических и антигипертензивных препаратов. Драг-дизайн поднялся на качественно новый уровень, когда разработка новых лекарственных соединений стала не просто плодом работы воображения химиков, а результатом научного диалога между биологами и химиками.

Новый прорыв был связан с развитием молекулярной биологии, позволившей привлечь к разработкам информацию о геноме, клонировать гены, кодирующие терапевтически важные биологические мишени и экспрессировать их белковые продукты.

Завершение ознаменовавшего начало нового тысячелетия проекта «геном человека», в результате которого была прочитана полная информация, содержащаяся в ДНК человека, явилось настоящим триумфом раздела биологической науки, получившей название «геномика». Геномика дает совершенно новый подход к поиску новых терапевтически важных мишеней, позволяя искать их непосредственно в нуклеотидном тексте генома.

Геном человека содержит 12000–14000 генов, кодирующих секретируемые белки. На данный момент в фармацевтической промышленности используется не более 500 мишеней. Существуют исследования, говорящие, что многие заболевания являются «мультифакторными», то есть обуславливаются дисфункцией не одного белка или гена, а 5–10 связанных между собой белков и кодирующих их генов. Исходя из этих соображений можно заключить, что количество исследуемых мишеней должно увеличиться минимум в 5 раз.

Биохимическая классификация исследуемых в настоящее время биологических мишеней и их численное соотношение представлены на рисунке 2. Особо следует отметить, что бóльшую (>60%) долю рецепторов составляют мембранные G-белок сопряженные рецепторы (GPCR, G-protein coupled receptors), а суммарный объем продаж лекарств, направленных на взаимодействие с ними, равняется 65 млрд. долл. ежегодно, и продолжает расти.

Создание новых лекарств: вызовы и ограничения

Рисунок 2. Классификация молекулярных мишеней в современной фармацевтической индустрии, согласно биохимическому критерию.

Чувствительность клинических методов исследований

К сожалению, клинические исследования не относятся к настолько чувствительным методам, как того хотелось бы клиницистам. Клинические испытания, в которых сравнивают показатель смертности в группах с соотношением 1:3 или более, высокодостоверны, но при разнице в соотношении менее 2:3 эффективность препаратов устанавливается с большим трудом. Эти суммарные соотношения очень важны, и все организаторы клинических исследований должны их учитывать. В связи с этим наиболее частая ошибка заключается в попытке провести исследование, при котором разница в смертности в двух сравниваемых группах не будет превышать 2:3.

Совершенно очевидно, что результаты одного исследования редко позволяют получить окончательный ответ на поставленный врачами вопрос. Подтверждающие результаты, полученные исследователями других центров, играют основную роль в установлении действительной эффективности лекарственных средств. Если при проведении исследования в многочисленных группах результаты варьируют, то пытаются собрать все материалы вместе и подвергнуть данные соответствующей статистической обработке (но нельзя просто суммировать группы). Обобщенный анализ может оказаться поучительным

Однако при этом избранные для анализа результаты должны быть высокого качества, а с обобщенными результатами следует обращаться с осторожностью

Не навреди!

Разработка новых лекарственных препаратов — область медицины, в которой ни в коем случае не следует спешить. Достаточно вспомнить историю с талидомидом, применение которого приводило к рождению детей с врожденными пороками конечностей, вплоть до их полного отсутствия. Из-за недостаточно тщательного и аккуратного тестирования этот побочный эффект не был выявлен во время клинических исследований.

В настоящее время клинические испытания новых препаратов — это длительная, сложная и дорогая процедура (два-семь лет многоэтапных проверок и от $100 млн. на одно соединение-кандидат). На стадии преклинических испытаний препараты исследуют на токсичность и канцерогенность, вначале — в стандартном тесте на личинках дрозофил, а затем, как минимум, на двух видах лабораторных животных. Токсичные препараты, само собой, в клинику не попадают, за исключением тех случаев, когда они предназначены для терапии особо тяжелых заболеваний и не имеют менее вредных аналогов.

Кроме изучения фармакодинамики — механизмов действия препарата, в том числе побочных эффектов, — исследуют его фармакокинетику: скорость всасывания в кровь, распределение по организму, химические превращения (и действие образовавшихся соединений), выведение из организма и биодоступность — степень потери препаратом биологических свойств при введении в организм.

Процесс клинических исследований новых препаратов имеет очень много нюансов и требует огромного количества сопроводительной документации (несколько тысяч страниц), разрешений, сертификатов и т. д. Кроме того, многие формальные процедуры в разных странах заметно различаются. Для решения этих многочисленных вопросов существуют специальные компании, которые принимают от фармацевтических гигантов заказы на проведение клинических испытаний и перенаправляют их в конкретные клиники, сопровождая весь процесс и следя, чтобы никакие формальности не были нарушены.

Этические вопросы использования животных при создании лекарств

Многие исследования проводятся на анестезированных животных, забитых «гуманными» методами, или на изолированных органах животных. Однако в настоящее время не существует другой модели, в которой сочетались бы взаимозависимость системы функционирования различных органов и метаболизм с образованием биологически активных продуктов превращения. Серьезные сомнения могут возникать в отношении токсикологических опытов, причиняющих животному много страданий. Все они будут совершенно неоправданными, если в результате не будут получены данные, полезные для человека. Во многих отношениях функции животных сходны с таковыми у человека, однако существуют и заметные различия.

Статистическая значимость

Если предполагается, что один метод лечения эффективнее другого, то для того, чтобы выяснить истину (в этом только кажущаяся странность), следует начать с проверки гипотезы о том, что методы в равной степени эффективны или же неэффективны. В этом случае можно говорить о гипотезе отсутствия различия (нулевая гипотеза). Так, если лечение проводилось в двух разных группах больных (сравнение между больными) или если каждый больной прошел курс лечения каждым из препаратов (сравнение на тех же больных) и при этом было обнаружено, что один из методов лечения эффективнее другого, то необходимо установить, действительно ли полученная разница обусловлена преимуществом одного метода перед другим. Статистический тест на достоверность показывает, как часто различие в величинах могло бы быть обусловлено случайностью (случайные воздействия), если в реальности отсутствует различие между методами лечения. Если же результаты теста таковы, что полученное статистическое различие все же маловероятно, так как в действительности оно отсутствует, то врач может самостоятельно решить вопрос о том, чему следует доверять, или по крайней мере поступить так, как если бы было установлено реальное преимущество одного из методов, и признать это в практической деятельности. Различия могут быть статистически достоверными, но клинически не имеющими большого значения.

Тестировали, тестировали, да вытестировали

Отобранные соединения сначала тестируются в биохимико-фармакологических исследованиях или экспериментах на клеточных культурах, изолированных клетках и изолированных органах. Так как эти модели не способны полностью воспроизвести весь комплекс биологических процессов в настоящем организме, любое потенциальное лекарство тестируется на животных. Только опыты на животных могут ответить на вопрос, появляются ли желательные эффекты в нетоксичных или малотоксичных дозах.

Исследование токсичности призвано оценить:

  • токсичность при кратковременном и длительном применении;
  • возможность генетических повреждений (генотоксичность, мутагенность);
  • возможность развития опухолей (онко- и канцерогенность);
  • возможность рождения больного плода (тератогенность).

На животных исследуемые соединения испытываются также на поглощение, распределение, метаболизм и выделение (фармакокинетика) .

После этого этапа отсева на стадию клинических испытаний на людях остается в лучшем случае 1−3 препарата (напомню, что изначально было примерно 1000 потенциальных лекарств!).

Магнитные наночастицы

Идея использовать магнитные наночастицы для доставки биоактивных молекул была предложена в 1970-х годах. С помощью магнитного поля частицы собираются в нужной точке в организме. Для этого разработали модифицированные аппараты МРТ. В качестве магнитного материала могут использоваться магнетит (Fe3O4), маггемит (Fe2O3), смешанные оксиды железа и других переходных металлов .

Магнитные наночастицы применяли в клинике много лет в основном как контрастирующие агенты для магнитно-резонансной томографии. Чтобы использовать их в качестве носителя для нуклеиновых кислот и лекарств, требуется создание подходящей защитной оболочки.

В настоящее время проведено всего несколько клинических испытаний с применением магнитных наночастиц. В 1996 году они были использованы для транспорта эпирубицина. Наночастицы были стабилизированы оболочкой из полимера глюкозы, на который сорбировался эпирубицин. Коллоидный раствор наночастиц представлял собой ферромагнитную жидкость, которая вводилась мышам в виде инъекций и направлялась в опухоль под действием магнитного поля (рис. 11) . Магнитные наночастицы способны генерировать тепло в изменяющемся магнитным поле или БИК (так же, как и наночастицы золота). Терапия Nano-Cancer заключается во введении в опухоль 12-нанометровых наночастиц Fe3O4 с защитной оболочкой из полимера аминосилана. Установлено, что комбинированное воздействие магнитного поля и БИК создает исключительно высокое нагревание и эффективно подавляет рост опухоли .

Создание новых лекарств: вызовы и ограничения

Рисунок 11. Магнитное поле направляет магнитные наночастицы в опухоль

Поиск мишени

Основные понятия драг-дизайна — мишень и лекарство. Мишень — это биологическая макромолекула, связанная с определенной функцией, нарушение которой приводит к заболеванию. Чаще всего мишенями являются белки — рецепторы и ферменты. Лекарство — это химическое соединение (как правило, низкомолекулярное), специфически взаимодействующее со своей мишенью и тем самым влияющее на процессы внутри клетки.

Начальный этап драг-дизайна — выбор мишени, действие на которую регулирует одни биохимические процессы, не затрагивая других. Это не всегда возможно, поскольку далеко не все заболевания вызваны неправильной работой только одного белка или гена. В последние годы для идентификации мишеней все чаще используют данные сравнительной геномики — в «тексте» ДНК человека выявляют гены, родственные генам с уже известными функциями в других организмах. Впрочем, необходима экспериментальная проверка того, что воздействие именно на эту мишень даст результат. Один из способов — «выключить» ген мишени в генетически модифицированном организме или клетке и посмотреть, что с ними станет. При поиске мишени не следует забывать о полиморфизме: любой ген может существовать в нескольких вариантах, кодирующих белки, которые различаются по свойствам, не выходя за пределы нормы. В результате одно и то же лекарство по‑разному действует в зависимости от индивидуальных особенностей и тем более — на представителей разных популяций и рас.

Шаг 1: Предварительные исследования

Определение наличия «неудовлетворенной потребности». ». На этапе предварительного исследования научные сотрудники в учебных заведениях (университетах) и участники отрасли (фармацевтические компании) проводят работу по изучению заболевания.

Неудовлетворенная потребность имеется тогда, когда для лечения определенного заболевания либо

  • не имеется подходящих препаратов либо
  • препарат имеется, но он вызывает у некоторых пациентов непереносимые побочные эффекты, которые делают прием ими препарата невозможным.

В процессе исследований и разработки используется большое количество ресурсов и денежных средств. Бывает, что компании начинают работать над удовлетворением потребности только тогда, когда для этого есть коммерческое обоснование. Дело в том, что компаниям необходима прибыль от новых препаратов, чтобы покрыть расходы на их разработку и инвестировать средства в проекты, связанные с новыми лекарственными препаратами. Существует множество неудовлетворенных потребностей в новых препаратах, по которым в настоящее время не ведется никаких разработок. Европейскому законодательству это известно, и оно с помощью льгот и стимулов старается поощрять разработку препаратов для лечения более сложных заболеваний, например, редких и детских заболеваний.

Основные этапы разработки препаратов показаны на рисунке. Важным этапом является подача заявки на согласование препарата контрольно-надзорными органами и получение такого согласования. Его необходимо пройти до того, как препарат появляется на рынке (в продаже). Однако успешное согласование зависит не от компании-производителя.

Для каждого этапа разработки лекарственных препаратов требуется некое соглашение относительно финансовых средств (инвестиций) и людских ресурсов — это называется «инвестиционное решение». В дальнейшем необходимо изучить результаты каждого шага, прежде чем перейти к следующему. На протяжении всего процесса разработки повторяется схема «инвестиционное решение — работа — результат — инвестиционное решение». Если результаты одного из шагов разработки оказываются неудовлетворительными, проект закрывается. В таких случаях финансовые и человеческие ресурсы используются в других проектах.

Открытие новых препаратов на примере тубокурарина

Рис. I.8. (I-IV) Получение препаратов из растительного сырья и создание их синтетических заменителей (на примере курареподобных средств). А, б — растения, из которых получают кураре; в — высушенные тыквенные горшочки с кураре и орудия охоты индейцев; г — охота с помощью кураре. В длинные трубки (духовые ружья) индейцы помещали маленькие легкие стрелы с остриями, смазанными кураре; энергичным выдохом охотник посылал стрелу в цель; из места попадания стрелы кураре всасывалось, наступал паралич мышц, и животное становилось добычей охотников.

I. Первоначально из ряда растений Южной Америки индейцами был выделен стрельный яд — кураре, вызывающий паралич скелетных мышц.

II. В 1935 г. было установлено химическое строение одного из основных алкалоидов кураре — тубокурарина.

III. В медицине очищенное кураре, содержащее смесь алкалоидов (препараты курарин, интокострин), начали применять с 1942 г. Затем стали использовать раствор алкалоида тубокурарина хлорида (лекарственный препарат известен также под названием «тубарин»). Тубокурарина хлорид применяют для расслабления скелетных мышц при проведении хирургических операций.

IV. В дальнейшем были получены многие синтетические курареподобные средства. При их создании исходили из структуры тубокурарина хлорида, имеющего 2 катионных центра (N+-N+), расположенных на определенном расстоянии друг от друга cубстрата, характер его структурных элементов и возможные виды межатомного взаимодействия с эндогенными веществами или ксенобиотиками. С другой стороны, компьютерное моделирование молекул, использование графических систем и соответствующих статистических методов позволяют составить достаточно полное представление о трехмерной структуре фармакологических веществ и распределении их электронных полей. Такая суммарная информация о физиологически активных веществах и субстрате должна способствовать эффективному конструированию потенциальных лигандов с высокими комплементарностью и аффинитетом. До сих пор о таких возможностях можно было только мечтать, сейчас это становится реальностью.

Разработка фармакологических препаратов[править | править код]

Разработка фармакологических препаратов

Разработка новых лекарств основана на синтезе новых химических соединений. Вещества сложного строения получают из растений (например, сердечные гликозиды), тканей животных (гепарин), на основе культур микроорганизмов (пенициллин) или культур клеток человека (урокиназа), а также с помощью генной инженерии (человеческий инсулин). Чем больше известно о связи между химическим строением вещества и его воздействием, тем целенаправленнее осуществляется поиск нового препарата.

Действие нового вещества проверяется при доклиническом исследовании. На начальной стадии проводят фармакобиохимические исследования (например, эксперименты по связыванию с рецепторами) или изучение на клеточных культурах, изолированных клетках или органах. Однако, поскольку в таких модельных исследованиях нельзя воспроизвести сложные биохимические процессы, происходящие в живом организме, дальнейшие испытания нового препарата проводятся на животных. Эксперименты на животных показывают, имеет ли препарат лечебное действие, и какова вероятность токсического влияния.

Токсикологические исследования проводятся для определения токсичности при кратковременном или длительном применении (острая и хроническая токсичность), способности повреждать генетическую структуру (мутагенность), способствовать возникновению опухолей (канцерогенность) или нарушать развитие плода (тератогенность). В экспериментах на животных изучают, как видоизменяется препарат при всасывании, распределении и выделении (фармакокинетика).

Лишь небольшая часть соединений выдерживает доклинические испытания и применяется в дальнейшем для лечения людей. Фармацевтическая технология предлагает для найденного вещества лекарственную форму.

Фаза 1 клинических испытаний проводится на людях — здоровых добровольцах — для проверки действия, выявленного в экспериментах на животных. Необходимо установить зависимость действия лекарства от его дозы. В фазе 2 клинических испытаний препарат назначают небольшому числу больных. При положительных результатах лечения и незначительных побочных эффектах проводится фаза 3 клинических испытаний уже на большем числе пациентов. При этом новое вещество сравнивается с уже применяемыми лекарствами. При клинических испытаниях многие из препаратов признаются негодными к применению.

Из 10 000 вновь синтезированных соединений лишь одно вещество становится лекарством.

Решение о допущении лекарства к применению принимается государственными учреждениями (BfArM — Bundesinstitut fur Arzneimittel und Medizinprodukte в Бонне; EMEA — European Agency for the Evaluation of Medicinal Products в Лондоне). Заявитель нового лекарства обязан предъявить результаты всех испытаний и их соответствие предъявляемым критериям фармакологической активности и качеству лекарственной формы.

После получения разрешения и присвоения коммерческого названия новое лекарство поступает в продажу и может быть назначено врачом и выдано аптекой. Наблюдение за действием используемого препарата продолжается и далее (фаза 4 клинических испытаний). Лишь после многолетнего применения препарата и оценки побочного действия делается заключение о терапевтическом значении нового лекарства. Если у нового лекарственного препарата нет явных преимуществ, учитывают соотношение его стоимости и спроса.

Шаг 4: Оптимизация рабочих вариантов

Оптимизация рабочих вариантов происходит путем внесения в молекулы модификаций, позволяющих усилить их эффект. В ходе скрининга выявляются рабочие варианты — молекулы, которые взаимодействуют с мишенью. Однако, зачастую такие молекулы имеют слабое действие и сами по себе не подходят для дальнейших разработок. Химики изменяют молекулу, выбранную в качестве «рабочего варианта», присоединяя к ней элементы или удаляя их. Это создает спектр молекул, которые слегка различаются. Также может быть изменена молекула, лежащая в основе существующего препарата, с целью усиления или изменения действия препарата. Структура таких молекул может создаваться с использованием компьютерных технологий.

Эти измененные молекулы затем тестируются, чтобы определить, какая структура дает наилучший эффект и наибольшую переносимость (безопасность). Такие исследования помогают ученым понять фармакологию молекулы, т.е. как молекула действует в организме. Молекулы, которые проявляют наибольшую эффективность и являются наиболее безопасными, можно использовать в дальнейшем в качестве «исследуемого препарата». На этот момент научная и техническая информация об исследуемом веществе, например, его молекулярная структура и действие, регистрируется или патентуется с целью защиты авторских прав на интеллектуальную собственность.

Еще раз отметим, что на каждом этапе процесса разработки проводится анализ результатов серии экспериментов и принимается решение о необходимости продолжать исследование. Если принимается положительное решение, то делаются дальнейшие вложения для финансирования новой серии экспериментов. Если результаты, полученные в ходе экспериментов, демонстрируют, что в дальнейших исследованиях нет смысла, то принимается решение против их продолжения, и проект прекращается.

Выбор оружия

Исследование всех возможных веществ нереально: существует не менее 1040 лигандов — малых молекул, способных избирательно связаться с каким-либо участком одного из белков и изменить его функцию. Простой перебор вариантов, даже на суперкомпьютере (и при наличии полной информации о строении всех белков — а до этого ох как далеко!) занял бы больше времени, чем прошло с начала мироздания. Поэтому на структуру потенциальных лигандов накладывают ряд ограничений, которые существенно сужают «химическое пространство». На практике можно использовать условия сходства с лекарствами (drug-likeness), определяющие оптимальное число доноров и акцепторов водородной связи, молекулярный вес и липофильность соединения. В качестве отправной точки при поиске лигандов, способных связываться с заданной мишенью, обычно используют библиотеки соединений, либо созданные специализированной фирмой по условиям, заданным разработчиком, либо имеющиеся в арсенале фармацевтической компании. Такие библиотеки «на все случаи жизни» могут содержать миллионы веществ.

Из тысяч доступных веществ с более-менее определенными свойствами необходимо выбрать сотни молекул, способных после дальнейшей модификации и испытаний на бактериях или культурах клеток дать десятки так называемых кандидатных соединений, предназначенных для доклинических исследований, включая тестирование на животных. После этого этапа отсева на стадию клинических испытаний на людях остается в лучшем случае 1−3 препарата. А все положенные испытания выдерживает примерно одно из десяти веществ

Чтобы уменьшить число неудач, важно не ошибиться в самом начале работы

Заключение

Сегодня мы регулярно слышим о новых возможностях, которые нам открывают нанотехнологии. Но как полноценно применить полученный опыт в лечении раковых заболеваний? Улучшить терапию можно путем совершенствования «системы наведения» и механизмов ликвидации раковой клетки.

Полагаю, что наночастицы будут иметь в составе несколько модулей и станут полноценными нанороботами . Можно представить, как модули «системы наведения» такого наноробота будут ингибировать модуль ликвидации и диссоциировать от него по мере получения тревожного сигнала от клетки. Им может быть концентрация какого-нибудь внутриклеточного вещества-маркера опухолевых клеток. Для этих целей пригодятся антитела или аптамеры , . Несколько «узнающих» модулей совместно контролируют модуль ликвидации по принципу логических операторов «И»/«ИЛИ» .

Управлять уничтожением клетки можно, либо используя описанное контролируемое высвобождение антибиотика, либо какой-нибудь ингибируемый фермент, производящий, к примеру, свободные радикалы , .

Важно знать!
Шокирующая статистика! По последним исследованиях более трети женщин, подавших на развод, не довольны размером полового органа супруга. Основной причиной развода они называют слабый оргазм или его отсутствие по причине малого проникновения. Чтобы не доводить дело до операции по удлинению мужчины во всем мире пользуются...

Читать далее.. »

Таким образом, наноробот, попав внутрь клетки, сможет самостоятельно принимать решение о ее дальнейшей судьбе.

Длина члена
Возраст
Укажите Ваши данные для получения инструкции по увеличению
Длина, см
12
Идет поискНе найденоПоказать
Возраст
18
Идет поискНе найденоПоказать
Последние обсуждения:
Фильтр:ВсеОткрытРешеноЗакрытЖдет ответа
Маленький член в 14 лет
ОтвеченоСаша спросил (-а) 3 года назад
493 просм.1 ответ.0 голос.
Какой размер члена Рокко Сиффреди?
ЗакрытИван спросил (-а) 4 года назад
2761 просм.0 ответ.0 голос.
Какой размер члена Алексея Панина?
ОтвеченоИван спросил (-а) 4 года назад
9349 просм.0 ответ.0 голос.